東京銀座クリニック
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低用量ナルトレキソン(Low Dose Naltrexone)の抗がん作用について

【ナルトレキソン(Naltrexone)とは】

ナルトレソンはモルヒネに似た構造の化合物で、モルヒネなどのオピオイドイドオピオイド受容体の結合を阻害する薬です。
麻薬中毒やアルコール中毒など薬物依存症の治療に使用されています。依存症の治療に使う量の10分の1くらいの低用量のナルトレキソンを投与すると免疫力やがんに対する抵抗力を高める効果が報告されています。

モルヒネ
ナルトレキソン

【オピオイドとオピオイド受容体】

オピオイド(Opioid)とは「オピウム(アヘン)類縁物質」という意味です。
アヘン(阿片)はケシ(芥子)の未熟果から得られる液汁を乾燥させたもので、モルヒネやコデインなどの麻薬を含みます。アヘンの英語名は「opium(オピウム)」と言い、アヘンに含まれるモルヒネなどのアヘンアルカロイドが結合する細胞の受容体をオピオイド受容体と言います。オピオイド受容体はモルヒネ受容体とも呼ばれ、モルヒネは脳内のオピオイド受容体(モルヒネ受容体)に働いて、鎮痛作用などの効果を発揮します。

このオピオイド受容体は、モルヒネなどのアヘンアルカロイドが結合して作用を発揮する受容体として見つかりましたが、体内にもこのオピオイド受容体に結合して作用する物質があります。モルヒネなどの外来性のオピオイドはアルカロイドという化合物ですが、体内にはモルヒネ様の作用を示すペプチド(アミノ酸が数個から数十個つながってもの)が見つかっています。この内在性オピオイドは脳内に多く存在し、モルヒネと同様の作用を示します。鎮痛作用があり、また多幸感をもたらすと考えられており、そのため脳内麻薬と呼ばれることもあります。

オピオイド受容体や内在性オピオイドは複数の種類があります。ナチュラルキラー細胞やリンパ球など免疫細胞にもオピオイド受容体が見つかっており、オピオイドと免疫との関連が指摘されています。特に、ベータ・エンドルフィンが免疫力を高める効果が注目されています。
また、メチオニン-エンケファリンにはがん細胞に直接作用して増殖を止める作用が報告されています。

図:オピオイド受容体とはモルヒネ様物質(オピオイド)の作用発現に関与する細胞表面の受容体タンパク質。神経細胞の末端に存在するオピオイド受容体にオピオイドが結合すると、疼痛伝達物質(サブスタンスPなど)の放出を抑制して鎮痛作用を発揮します。さらにTリンパ球などの免疫細胞の細胞表面にも存在し、オピオイドによる免疫調節作用にも関与しています。

オピオイドとオピオイド受容体と内因性オピオイドとナルトレキソンの関係

オピウム(Opium) アヘン(阿片)の英語名。アヘンはケシ(芥子)の未熟果から得られる液汁を乾燥させたもので、モルヒネやコデインなどの麻薬を含む。
オピオイド(Opioid) オピウム類縁物質 。
オピオイド受容体(=モルヒネ受容体)への結合を介してモルヒネに類似する作用を持つ物質の総称で、植物由来の天然のオピオイド、合成・半合成のオピオイド、体内で産生される内因性オピオイドがある。
内因性オピオイド 生体内で産生されるオピオイド(オピウム類縁物質)
ベータ・エンドルフィンやエンケファリンなどのペプチド
鎮痛作用や快感をもたらす(脳内麻薬)
オピオイド受容体 オピオイド(モルヒネやベータ・エンドルフィンなど)が結合する細胞の受容体
ナルトレキソン オピオイドとオピオイド受容体の結合を阻害する薬

植物由来のアヘンアルカロイドに対する受容体が体内にあるはずという予測のもとに研究が行なわれ、1973年にオピオイド受容体が発見された。   
ついで、オピオイド受容体に作用する内因性の物質(内因性オピオイド)があるはずという予測のもとに研究が行なわれ、エンケファリン(1975年)やベータ・エンドルフィン(1976年)などの内因性オピオイドが多数発見された。
ナルトレキソンは麻薬中毒の治療薬として1984年に米国の食品医薬品局(FDA)から認可された。この場合の投与量は1日50mg。
1985年にニューヨーク市のBernard Bihari医師が、低用量(1日3mg)のナトレキソンを投与するとエイズ患者の免疫能を高める効果を発見。その後、がんや自己免疫疾患など様々な疾患の治療に低用量ナルトレキソンが有効があることが報告されている。

【ベータ・エンドルフィンは体の抵抗力や治癒力を高める】

エンドルフィン(endorphin)は「体内で分泌されるモルヒネ」という意味で、アルファ、ベータ及びガンマの各エンドルフィンがあります。 ベータ・エンドルフィンは31個のアミノ酸からなるペプチドで、強い鎮痛作用があり、抗ストレス作用や忍耐力の増大や、身体的や精神的な苦痛を和らげる効果があります。 女性が出産する際には、ベータ・エンドルフィンが分泌されて痛みをやわらげていると言われています。マラソンなどで長時間走り続けると、最初は苦痛に感じていても次第に快感を得るようになるという「ランナーズハイ」は、ベータ・エンドルフィンの分泌によると言われています。肉体的な痛みや疲労が高まると、脳の下垂体部分からベータ・エンドルフィンが分泌され、肉体的・精神的な苦痛やストレスを抑え、同時に快感を与えるのです。
ベータ・エンドルフィンは、免疫細胞の働きにも非常に大きく関係しています。体内に侵入した異物や体内に発生したがん細胞を攻撃するナチュラルキラー細胞やリンパ球にはベータ・エンドルフィンに対するレセプター(受容体)が存在し、このレセプターにベータ・エンドルフィンが結合することによりこれらの免疫細胞が活性化します。
ベータ・エンドルフィンは気持ちがいい、楽しいと感じたとき、リラックスした時に分泌されます。瞑想気功・太極拳をするとα波が出てリラクゼーションになるといわれますが、このときにもベータ・エンドルフィンの産生が高まることがリラクゼーション効果と関係することが報告されています。
がん治療におけるイメージ療法気功の有用性が報告されていますが、その作用機序としてベータ・エンドルフィンの関与が指摘されています。 鍼灸が効くメカニズムの一つに、鍼灸の刺激によって体内のベータ・エンドルフィンの分泌が高まることが報告されています。 漢方薬の体力増強や抗ストレス作用などの作用機序の一つにベータ・エンドルフィンの関与を指摘した意見もあります。
偽の薬であっても、薬を飲んだという暗示によって治癒効果が現れる現象をプラセボ効果といいます。プラセボ効果は、薬に対する期待感や、治療を受ける安心感、医師に対する信頼感などによって高くなりますが、プラセボ効果が最も良く現れるのが痛みに対する効果だと言われています。この痛みに対するプラセボ効果も、期待感や安心感によってベータ・エンドルフィンの産生が増えるためという意見もあります。
このようにベータ・エンドルフィンは、強力な鎮痛作用の他に、抗ストレス作用、忍耐力増強、免疫増強などの効果があり、がんの治療にも役立つことが理解できます。

【メチオニン・エンケファリンはがん細胞の増殖を抑制する】

エンケファリン (enkephalin) は、5つのアミノ酸からなるペプチドで、C末端のアミノ酸がメチオニンのものと、ロイシンのものと2種類が存在します。すなわち、メチオニン-エンケファリン (Met-enkephalin) はTyr-Gly-Gly-Phe-Met 、ロイシン-エンケファリン (Leu-enkephalin) はTyr-Gly-Gly-Phe-Leuの5つのアミノ酸がつながった構造です。?このうち、メチオニン-エンケフェリンは別名「Opioid growth factor(オピオイド増殖因子)」とも呼ばれ、がん細胞の増殖を抑制する作用が報告されています。このオピオイド増殖因子の受容体が膵臓がんや肝臓がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮がんなど多くのがん細胞に発現しており、オピオイド増殖因子(=メチオニン-エンケフェリン)が結合すると、細胞の増殖がストップすることが報告されています。 膵臓がん細胞を移植した動物実験においてメチオニン-エンケフェリンを投与すると、がんの縮小や延命効果が得られることが報告され、進行した膵臓がん患者を対象にした臨床試験でも腫瘍縮小効果が報告されています。
細胞はその細胞自身あるいは近接する細胞の増殖を制御するような伝達物質や増殖因子を分泌しています。これをオートクリン自己分泌:分泌された物質が分泌した細胞自身に作用する)やパラクリン傍分泌:分泌された物質が、分泌した細胞の近隣の細胞に作用する)と言います。分泌された物質が血液に運ばれて離れた組織に作用することをエンドクリン(内分泌)といいます。オピオイド増殖因子はオートクリンあるいはパラクリンの機序で細胞の増殖を抑制する因子として作用し、低用量ナルトレキソン療法における抗がん作用の機序として重視されています。すなわち、オピオイド増殖因子受容体は細胞核の核膜の外側に存在し、オピオイド増殖因子(=メチオニン-エンケファリン)と結合して核の中に移行し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子(p16, p21)に作用して細胞周期を負に制御する(細胞分裂を止める)作用を持つことが示されています。(下図)

【低用量ナルトレキソン療法は内因性オピオイドの働きを高める】

前述の内容からベータ・エンドルフィンやメチオニン・エンケファリンの産生量を高めれば、体の治癒力や抵抗力を高める効果や、がん細胞の増殖を抑える効果が得られることが理解できます。
ナルトレキソンはモルヒネに似た化学構造をした物質で、オピオイドとオピオイド受容体の結合を競合的に阻害する作用があり、麻薬中毒やアルコール中毒などの薬物依存症の治療薬として1日50mgの投与量で1984年に米国の食品医薬品局(FDA)によって承認されました。(アルコール中毒に対しては、アルコール依存症の原因の一つとなる飲酒の報酬効果をブロックし、飲酒に伴う高揚感などを失わせることで、断酒を続けやすくする効果があるとされています。しかし、ある臨床試験では有効性が認められなかったという報告もあります)
薬物依存症の治療に使う量の10分の1くらいの低用量のナルトレキソンを投与するとがんやエイズや自己免疫疾患など様々な疾患に治療効果があることが報告されています。薬物依存症の治療に使用する量(1日50mg)では、脳内におけるオピオイドとオピオイド受容体の結合を完全に1日中阻害し、薬物依存を治す効果があります。しかし、この量の10分の1程度(3〜5mg)の低用量を投与すると、その阻害作用は数時間しか続きません。このように、内因性オピオイドとオピオイド受容体の結合が1日数時間阻害される状況が続くと、体はその阻害されている状況を代償するためにフィードバック機序によって、より多くのベータ・エンドルフィンやエンケファリンなどの内因性オピオイドを産生するようになります。たとえば、睡眠前に低用量(3〜4.5mg)のナルトレキソンを服用すると、朝には体内でベータ・エンドルフィンやエンケファリンの産生が著明に高まると報告されています。さらに、細胞のオピオイド受容体の量が増えることも報告されています。このような体内でのベータ・エンドルフィンやエンケファリンの産生増加とオピオイド受容体の発現亢進は、免疫力増強や抗ストレス作用、耐久力増強、鎮痛作用、がん細胞の増殖抑制などの効果を引き起こすことが想定されています。 
低用量ナルトレキソンががんに効く機序としては、前述のような内因性オピオイドの産生を高める効果が主に提唱されていますが、最近の研究では断続的なオピオイド受容体の阻害ががん細胞に直接的な増殖抑制効果を示すことが報告されています。すなわち、培養がん細胞を使った実験で、継続的にナルトレキソンを作用させるとがん細胞の増殖が促進され、断続的にナルトレキソンを作用させると、がん細胞内でのオピオイド増殖因子(=メチオニン・エンケファリン)とオピオイド増殖因子受容体の産生が増え、がん細胞の増殖が抑制されることが報告されています。

低用量ナルトレキソン療法の抗がん作用に関する基礎研究は、ペンシルバニア州立大学のイアン・ザゴン(Ian Zagon)教授の研究チームが1983年以降多くの論文を発表しています。マウスにがん細胞を移植した動物実験では、高用量のナルトレキソンの投与でオピオイド受容体を継続的に阻害するとがん細胞の増殖が促進し、1日数時間阻害する低用量の投与ではがん細胞の増殖が抑制されることを報告しています。
さらに培養がん細胞を使った試験管内実験でも同様に、ナルトレキソンの低用量の投与あるいは断続的な投与(=オピオイド受容体の断続的な阻害)によって、がん細胞レベルでオピオイド増殖因子の産生量とオピオイド受容体の発現量が増え、オートクリンのメカニズムでがん細胞の増殖が抑えられることを報告しています。
すなわち、低用量ナルトレキソン療法の抗がん作用に関しては、メチオニン・エンケファリンは全身性に作用するエンドクリンの機序の他に、がん細胞レベルでオートクリンやパラクリンの作用で増殖が抑制される機序が想定されています
マウスを使った実験では、低用量ナルトレキソン療法が、DNA合成と血管新生を抑制し卵巣がん細胞の増殖速度を低下させることや、抗がん剤のシスプラチンの副作用(毒性)を軽減し、抗腫瘍効果を増強することが報告されています。(Exp Biol Med, 36(7): 883-895, 2011)(後述)

低用量ナルトレキソン療法の臨床効果に関して、ニューヨークの医師のバーナード・ビハリ(Bernard Bihari)博士は、1日3mgのナルトレキソンの投与による免疫力増強効果とエイズ治療における有効性を1985年に発見し、さらに1990年代に様々ながんや肉腫、自己免疫疾患、神経変性疾患などの難病に対して効果があることを報告しています。

低用量ナルトレキソン療法は、内因性のベータ・エンドルフィンやエンケファリンの産生を高めて、体に備わった免疫力や抗がん作用を高める方法として安全で有効な治療法です。

アルファリポ酸と併用すると免疫増強作用と抗がん作用が強化されることが報告されています。(詳しくはこちらへ

図:強い鎮痛作用をもつモルヒネはケシの未熟果から採られ、鎮痛剤としてがん治療に使われている。モルヒネと同じような作用をもつ物質が体内(特に脳)に存在し、内在性オピオイドや脳内麻薬などと呼ばれる。内因性オピオイドのベータ・エンドルフィンは、モルヒネより強力な鎮痛作用や免疫力増強や抗ストレス作用などの効果があリ、メチオニン-エンケファリンはがん細胞の増殖を抑える効果がある。低用量ナルトレキソンは体内のベータ・エンドルフィンやエンケファリンの産生を高め、がんの治療にも役立つ。

Low-dose naltrexone suppresses ovarian cancer and exhibits enhanced inhibition in combination with cisplatin.(低用量ナルトレキソン療法は卵巣がんの増殖を抑え、シスプラチンの抗腫瘍効果を増強する)Exp Biol Med, 36(7): 883-895, 2011

(論文要旨)
卵巣がんは婦人科領域のがんによる死因として最も多い(米国では卵巣がんは女性のがんでは死亡原因としては5番目ですが、婦人科領域のがんによる死ではトップ)。治療ができても65%は再発し、再発した後は根治治療は無く、延命や緩和を目的とした治療しかない。培養細胞を使った実験では、内因性オピオイドはオピオイド受容体を介したメカニズムで、ヒト卵巣がん細胞の増殖を抑制する。
本研究では、培養ヒト卵巣がん細胞を使った試験管内実験と、マウスに卵巣がん細胞を移植した動物実験を用いて、オピオイド受容体阻害剤であるナルトレキソンによる内因性オピオイドの変化が、卵巣がん細胞の増殖にどのような影響を及ぼすかを検討し、さらに抗がん剤治療(タキソールやシスプラチン)との相乗効果について検討した。
培養細胞を使った実験で、2日置き6時間だけナルトレキソンを投与すると、卵巣がん細胞の増殖とDNA合成は抑制された。さらに、ナルトレキソンを短時間投与すると、タキソールやシスプラチンの抗がん作用が増強された。
卵巣がん細胞を移植したマウスに低用量のナルトレキソンを投与してオピオイド受容体を短時間阻害すると、移植したがん細胞の生存率には影響せず、DNA合成と血管新生を抑制してがん細胞の増殖速度を低下させた。
マウスの移植腫瘍に対するシスプラチンの抗腫瘍効果は低用量のナルトレキオソンの投与によって相加的に増強したが、タキソールの抗腫瘍効果に対しては増強しなかった。
低用量ナルトレキソンの投与は、シスプラチンの副作用(体重減少など)を軽減した。低用量ナルトレキソン療法は、オピオイド増殖因子(Opioid Growth Factor:OGF)であるメチオニン-エンケファリン(Met-enkephalin)とその受容体であるOGF受容体の発現を促進した。OGFは卵巣がんに対してOGF受容体を介して増殖抑制効果を示すオピオイドであることが報告されている。したがって、今回の実験で認めた低用量ナルトレキソン療法による卵巣がん細胞の増殖抑制は、OGFとOGF受容体を介した機序の関与が示唆された。このような基礎研究の結果は、低用量ナルトレキソン療法が、卵巣がんの治療において副作用が少なく有効性の高い治療法となる可能性を示している

【低用量ナルトレキソン治療が有効な疾患】
がん Dr. Bihariの臨床経験によると、以下のような悪性腫瘍に効果が認められています。
乳がん、大腸がん、非小細胞性肺がん、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、腎臓がん、尿管がん、膀胱がん、喉頭がん、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、悪性黒色腫、カルチノイド、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫
自己免疫疾患 慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトーシス、強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、セリアック病、CREST症候群、ウェゲナー肉芽腫症(Wegener's granulomatosis)、スティッフパーソン症候群(stiff-person syndrome)、類天疱瘡(Pemphigoid)、
HIV感染症 エイズ(AIDS)
神経疾患 多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、原発性側索硬化症(primary lateral sclerosis)、アルツハイマー病、パーキンソン病、横断性脊髄炎(acute transverse myelitis)
その他 サルコイドーシス(Sarcoidosis)、乾癬(psoriasis)、自閉症スペクトラム障害(Autism Spectrum Disorder::自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害など)、慢性疲労症候群、肺気腫、子宮内膜症、線維筋痛症(Fibromyalgia)、過敏性腸症候群、

出典:The Low Dose Naltrexone Homepage (http://www.lowdosenaltrexone.org/index.htm)

○クローン病に対する低用量ナルトレキソン治療に関してはこちらへ
○線維筋痛症に対する低用量ナルトレキソン治療に関してはこちらへ

費用とお問合せ:

低用量ナルトレキソンの費用は1ヶ月分(4.5mg x 30カプセル)が12,000円です。ご質問やお問合せは、メール(info@f-gtc.or.jp)か電話(03-5550-3552)で受け付けています。

 
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