【アルテミシニン誘導体の抗がん作用のメカニズム】

アルテミシニン誘導体の一種 のArtesunate（アルテスネイト）の構造式は下図の右に示しています。この物質は分子の中に鉄イオンと反応してフリーラジカルを産生するendoperoxide bridge を持っています。
がん細胞はトランスフェリンレセプターを介したメカニズムで鉄を多く取り込んでいます。がん細胞内には鉄イオンが多く含まれ、アルテスネイトは鉄イオンと反応してフリーラジカルを発生するため、がん細胞が選択的に障害を受けることになります。アルテスネイトを投与する前に、鉄を投与してがん細胞内の鉄の量を増やしておくと抗腫瘍効果があがります。正常細胞は鉄をあまり含んでいませんのでがん細胞に比較的特異的に細胞障害作用を示します。

【Artesunate（アルテスネイト）製剤の使い方 】

ポイント：

１：Artesunateは鉄イオンと反応してフリーラジカルを発生して殺細胞作用を示す。
２：がん細胞は鉄の取り込みが高いのでArtesunateによる殺細胞作用を受けやすい。
３：フリーラジカルが細胞障害のメカニズムであるから、抗酸化剤との同時服用は避ける。（抗酸化剤の服用は４時間以上間を空ける）
４：Artesunateを投与する４時間以上前に鉄剤を服用すると抗腫瘍効果を高めることができる。ただし、同時に服用すると胃の中でArtesunateと鉄が反応してしまうので効果が無くなる。
５：ビタミンCは鉄の吸収を良くして、正常組織の酸化障害を回復するので、鉄を服用する時間帯にビタミンCを同時に服用すると効果的。
６：内服後、Artesunateは速やかに吸収されて45分から90分で最高濃度に達する。肝臓で加水分解されて、dihydroartemisininになり、これも抗腫瘍効果がある。血中からの半減期は５〜８時間。

使い方 ：

１： アルテスネイト１錠（100mg）を夜１０時ころ服用する。

鉄分やビタミンCの豊富な食事をした場合には４時間くらい空ける。
体重１kg当たり１〜２mgが目安。
牛乳と一緒に服用するのが良い。

２：昼食後に鉄剤(フェロミア, 50mg）を１錠服用する。

同時にビタミンCの豊富なジュースを飲むか、ビタミンCのサプリメントを服用すると鉄の吸収が良くなる。

副作用 ：

治療に使う量では副作用は極めて少ないが、以下の症状が現れることがある。
１： 発疹、皮膚掻痒
２： 発熱 ：Artesunateによるがん細胞の細胞死の結果として起こる。発熱は効果が出ているサインと考えられるので、様子をみるのみで処置は特に必要ない。
３：その他、稀に、血液の異常（網状赤血球の減少など）や肝機能の障害（トランスアミナーゼの上昇）が現れることがある。量が増えると下痢や腹痛が起こることがある。

その他 ：

１：アルテスネイトは光感受性であるから暗所に保存する。
注射の場合は、薬剤を調整するときに光りに長時間当てないこと。
２：放射線と喫煙は正常細胞のトランスフェリンレセプターの量を増やして鉄イオンの取り込みを増加して正常細胞の障害を引き起こして副作用の原因となる可能性がある。
３：進行の早い癌は細胞表面のトランスフェリンレセプターの量が多いので、アルテスネイトの効果が現れやすい。
４：併用を禁止すべき薬剤の報告はない。

漢方薬との併用 ：

Artesunateと漢方薬を同時に服用しない方が良いが、朝と夕食前に、免疫力や解毒力を増強する作用や、血液循環を改善したり血液浄化作用のある漢方薬を併用することは、Artesunateの抗腫瘍効果を高めることができる。

【アルテミシニン誘導体の抗腫瘍効果の文献的考察 】

Cytotoxic terpenoids and flavonoids from Artemisia annua.(青蒿に含まれる殺細胞性のテルペノイドとフラボノイド)　Planta Med, 60(1):54-57, 1994

（要旨） 青蒿(Artemisia annua)から分離されたテルペノイドとフラボノイドの抗腫瘍活性（殺細胞活性）を種々の培養癌細胞を用いて検討。Artemisinin と quercetagetin 6,7,3',4'-tetramethyl ether が癌細胞に対して強い殺細胞活性を示した。

The anti-malarial artesunate is also active against cancer.（抗マラリア薬のartesunateは癌に対しても効果がある）　Int J Oncol ;18(4):767-773, 2001

(要旨） Artesunateは、中国生薬の青蒿（Artemisia annua）の活性成分であるartemisininの半合成誘導体であり、多剤耐性のマラリアに対して著明な治療効果を持つ。この論文ではArtesunateの抗腫瘍活性を５５種類の癌細胞株について検討した結果を報告。 Artesunateが最も効果を示したのは白血病と大腸癌であり、５０％増殖阻止濃度は１〜２μMの濃度レベル であった。 非小細胞肺癌が最も感受性が悪く、５０％増殖阻止濃度は１０〜４０μのレベルであった。 メラノーマ、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍、腎癌に対しては中間のレベルの抗腫瘍活性を示した。 Artesunateの抗腫瘍作用を示す濃度は、通常の抗がん剤と同じレベルであった。また、 通常の抗がん剤に耐性の癌に対しても抗腫瘍活性を示した。 Artesunateは毒性が低いので、癌治療薬の有望な候補と考えられる。

mRNA expression profiles for the response of human tumor cell lines to the antimalarial drugs artesunate, arteether, and artemether.(抗マラリア薬のartesunate, arteether, artemetherに対するヒト癌細胞株の反応を示すmRNA発現プロフィール) Biochem Pharmacol;64(4):617-623, 2002

(要旨） 抗マラリア薬のartemisinin の誘導体である artesunate, arteether, artemetherは著明な抗腫瘍活性を持っている。この論文ではこれらの物質の抗腫瘍活性のメカニズムを、遺伝子発現の面から他の抗癌剤と比較検討。その結果、artemisinin 誘導体の抗腫瘍活性のメカニズムは既存の抗がん剤とは異なることが示唆された。

Dihydroartemisinin Potentiates the Cytotoxic Effect of Temozolomide in Rat C6 Glioma Cells. (ジヒドロアルテミシニンはラットのグリオーマ細胞に対するテモゾロマイドの殺細胞作用を増強する) Pharmacology. 2008 Apr 11;82(1):1-9. [Epub ahead of print]

(要旨） 培養したグリオーマ細胞（脳腫瘍の一種）に、ほとんど毒性を示さない低濃度（１μM）のジヒドロアルテミシンを添加すると、テモゾロマイドの抗腫瘍効果が177%に増強した。軽度の毒性を示す低濃度（5μM）では、テモゾロマイドの抗腫瘍活性を321%増強した。ジヒドロアルテミシニンはがん細胞内における活性酸素の発生を高めることによって、テモゾロマイドの抗腫瘍作用を高めていることが示唆された。 （ジヒドロアルテミシニンはアルテスネイトやアルテミシニンが体内で代謝されてできる物質で、最近の研究で、強い抗がん作用が報告されている）

Dihydroartemisinin Induces Apoptosis and Sensitizes Human Ovarian Cancer Cells to Carboplatin Therapy. (ジヒドロアルテミシニンはヒト卵巣がん細胞のアポトーシスを誘導し、カルボプラチン治療に対する感受性を高める) J Cell Mol Med. 2008 May 2. [Epub ahead of print]

(要旨） アルテミシニンとその誘導体は卵巣がんの培養細胞に対して強い抗腫瘍作用を示した。ジヒドロアルテミシニンは、単独でがん細胞にアポトーシス（細胞死）を示し、さらに抗がん剤のカルボプラチンと併用することによってカルボプラチンの抗腫瘍作用を増強した。このような効果は、がん細胞を移植したマウスの動物実験でも確かめられた。正常細胞に対する毒性は極めて低かった。

Artesunateを用いた癌治療の臨床経験はワシントン大学のNarendra P. Singh博士らグループが何例か報告しています。以下はその１例です。使用法の参考になります。

症例は72歳の男性。固形物の嚥下困難、声枯れ、頚部の痛みを訴えて受診し、喉頭に3 cm x 2.5 cm x 3 cm大の癌と頚部リンパ節の腫脹を発見された。 診断は、ステージIIの喉頭癌 (T2 N1 M0)で 高分化型扁平上皮癌 であった。 患者の許可を得てArtesunate (アルテスネイト)による治療が行われた。 第１日目には 硫酸鉄 （ferrous sulfate、150 mg) と 葉酸 （ folic acid 、0.5 mg) が昼食後の2:00 PM に投与された。 artesunate (60 mg） の筋肉注射を１５日間連続で10:00 PMに行った。第１６日目からはartesunate の錠剤(50 mg) を夕食後の10:00 PM に服用した。 投与しはじめて第４日から第７日にかけて発熱（37.8〜38.4℃）があった。治療開始後、声枯れは次第に減弱していき、２週後には声枯れは消失した。固形物を食べられるようになり、食欲も増加した。頚部リンパ節のサイズも小さくなり、喉頭の腫瘍の大きさは、 2.25 cm x 2 cm x 1.5 cmとなり、もとの大きさの７０％に減少していた。体重は２kg増加し、体力も増強した。