シクロオキシゲナーゼ（COX）の働きとは。

プロスタグランジン（Prostaglandins; PGs）はアラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase; COX）の働きにより合成される生理活性物質で、炎症の代表的なメディエーターです。PGsはいわゆる「アラキドン酸カスケード」によって産生されます。すなわち、細胞外から種々の刺激に反応して生体膜のリン脂質がホスホリパーゼA2 （PLA2）により、まず不飽和脂肪酸のアラキドン酸に変換されます。この遊離したアラキドン酸を基質として、脂肪酸酸化酵素であるCOXの作用により、PGG2, PGH2へと変換され、さらに各種細胞に存在する特異的な合成酵素により生理的に重要な４種類のPGs （PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2）とトロンボキサン（thromboxane; TX）A2が合成されます。

COXにはCOX-1とCOX-2の２種類のアイソザイムが知られています。この２つのCOXは約60%のアミノ酸配列の相同性をもっていますが、それぞれ生体内での役割が異なることが明らかになっています。

COX-1は胃や腸などの消化管、腎臓、卵巣、精嚢、血小板などに存在し、胃液分泌、利尿、血小板凝集などの生理的な役割を担います。一方、COX-2はサイトカインや発がんプロモーター、ホルモンなどの刺激により、マクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞、癌細胞などで誘導され、炎症反応、血管新生、アポトーシス、発癌、排卵、分娩、骨吸収などに関与しています。

癌の予防や治療におけるNSAIDsの効果

アスピリンやインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症剤（nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）はCOX活性を阻害することにより炎症惹起性PGs産生を抑え抗炎症作用を発揮することが知られています。

ヒト癌細胞でのCOX-2の発現増強としては、大腸がん、乳がん、胃がん、食道がん、肺がん、肝細胞がん、膵がん、頭頚部の扁平上皮がんなどが報告され、NSAIDs服用者における大腸がんや乳がんなどの発症率の有意な低さ（40〜90%）からCOX-2と発がんの機序が注目されています。

例えば、アスピリンを常用している人は、大腸がんで死亡するリスクが半分近くになることが報告されています。がんに関連しているのはCOX-2の方ですが、従来のNSAIDsはCOX-1もCOX-2も阻害するため、多くのNSAIDsががん発生の予防のみならず、がん細胞の増殖や転移を抑制することが報告されています。しかし、COX-1の阻害は生理機能に必要なプロスタグランジンの合成も阻害してしまうため種々の副作用を引き起こす危険があります。そこで近年、COX-1を阻害せずにCOX-2のみを選択的に阻害する薬が開発されています。COX-2の選択的阻害剤であれば副作用が少なく、がん細胞を抑制する強い効果が期待できます。

CELEBREX （セレブレックス、一般名：Celecoxib）の抗腫瘍活性

１）COX-2阻害剤の血管新生阻害と抗腫瘍活性について：

シクロオキシゲナーゼ-2 （COX-2）により産生されるプロスタグランジンは、がん細胞に栄養を供給する腫瘍血管の新生を誘導することによって、がん組織の成長促進に関与していることが指摘されています。ヒトの大腸がん、乳がん、前立腺がん、肺がんの生検組織の中にあるがん細胞のみならず、新生した腫瘍血管の細胞においてCOX-2は発現していることが報告されています。一方、COX-1はがん組織のみならず、正常な組織にも広く存在していて生理機能に重要な役割を果たしているので、その阻害は多くの副作用を引き起こします。したがって、COX-2を選択的に阻害することは正常組織への副作用がなく、がん細胞の増殖を抑えることが期待できます。

COX-2がヒトがん細胞の増殖に関わっているということは、マウスに植え付けた肺がんや大腸がんの増殖をCOX-2阻害剤であるCelecoxib（商品名セレブレックス）が抑制するということから支持されています。がん細胞におけるCOX-2の発現は細胞の増殖や転移や抗癌剤抵抗性と関連していることが報告されています。食道癌、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌など多くの癌の発生に対してCOX-2阻害剤が癌予防効果があることが報告されています。このようなCOX-2の発現の多い癌に対して、COX-2阻害剤は抗腫瘍効果が期待できます。

Celecoxibは強い血管新生阻害作用を持っており、ラットの血管新生の実験モデルにおいて、角膜の血管新生はCOX-1阻害剤では抑えられないが、COX-2阻害剤のCelecoxibでは抑制されたと報告されています。

COX-2が産生するプロスタグランジンは、がん細胞の増殖や血管新生を刺激する、がんに対する免疫細胞の働きを抑えるなど多くのメカニズムによって、がん組織の成長に重要な役割を果たしていることが多くの研究結果から明らかになっています。血管新生阻害や腫瘍細胞の増殖を抑制するCelecoxibの活性は、この抗炎症剤がヒトのがんの治療に対する新たな治療薬になることを示唆しています。

文献的考察

celecoxib（商品名：セレブレックス）には血管新生阻害作用がある。

Cyclooxygenase-2 inhibition by celecoxib reduces proliferation and induces apoptosis in angiogenic endothelial cells in vivo. （celecoxibによるシクロオキシゲナーゼ-2阻害は、生体内において新生血管の血管内皮細胞の増殖を抑え、アポトーシスを誘導する）Cancer Res 62(3):625-631, (2002年）

【要約】癌組織を栄養する新生血管にはCOX-2が発現している。celecoxibによってCOX-2を阻害すると、移植腫瘍の実験モデルにおいて腫瘍の増殖や転移が抑制された。また、線維芽細胞増殖因子で引き起こされるラット角膜における血管新生に対してもcelecoxibは抑制した。

ラット角膜に線維芽細胞増殖因子をしみ込ませたペレットを移植すると、角膜組織中のプロスタグランジンE2とトロンボキサンB2の量は増加する。ラットに Celecoxib を 30 mg/kg/dayで経口投与すると血管新生やプロスタグランジン産生は78%ほど抑制された。新生血管内のアポトーシスは約2.5倍に増加し、細胞増殖は65%の減少を認めた。

癌細胞のみならず移植腫瘍の新生血管の間質においても、celecoxibの投与によって細胞増殖は抑制された。celecoxib投与によって癌細胞のアポトーシスは2.2〜3.0倍に増加した。

このように、 celecoxibの抗腫瘍効果は少なくとも一部は、腫瘍の新生血管の間質組織に直接的に作用する効果によるものと思われる。

Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors. （COX-2阻害剤の血管新生阻害と抗腫瘍活性）Cancer Res 60(5):1306-1311 (2000年）

【要約】シクロオキシゲナーゼ-2 （COX-2）により産生されるプロスタグランジンは、がん細胞に栄養を供給する腫瘍血管の新生を誘導することによって、がん組織の成長促進に関与している。ヒトの大腸がん、乳がん、前立腺がん、肺がんの生検組織の中にあるがん細胞のみならず、新生した腫瘍血管の細胞においてCOX-2は発現している。COX-1はがん組織のみならず、正常な組織にも広く存在している。

COX-2がヒトがん細胞の増殖に関わっているということは、マウスに植え付けた肺がんや大腸がんの増殖をCOX-2阻害剤であるCelecoxibが抑制するということから支持されている。Celecoxibは強い血管新生阻害作用を持っている。ラットの血管新生の実験モデルにおいて、角膜の血管新生はCOX-1阻害剤では抑えられないが、COX-2阻害剤のCelecoxibでは抑制された。

COX-2とCOX-2が産生するプロスタグランジンは、がん細胞の増殖や血管新生を刺激するなど多くのメカニズムによって、がん組織の成長に重要な役割を果たしていることが、多くの研究結果から明らかになっている。血管新生を阻害して腫瘍細胞の増殖を抑制するCelecoxibの活性は、この抗炎症剤がヒトのがんの治療に対する新たな治療薬になることを示唆している。）

celecoxib（商品名：セレブレックス）にはCOX-2阻害作用とは関連しない直接的な抗がん活性も指摘されている。

COX-2 independent induction of cell cycle arrest and apoptosis in colon cancer cells by the selective COX-2 inhibitor celecoxib.（COX-2選択的阻害剤のcelecoxibによる、大腸がん細胞に対するCOX-2非依存性の細胞周期停止とアポトーシスの誘導）FASEB J. 15(14):2742-2744, （2001)

【要約】種々の非ステロイド性抗炎症剤を日常的に服用することによって大腸癌の発生頻度が減少することが知られている。この作用の主なメカニズムは、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の阻害とそれによるプロスタグランジン合成の阻害によると考えられている。しかしながら、最近の研究によると、COXに非依存的なメカニズムがこのような増殖抑制効果に関与している可能性が指摘されている。

COXに依存的と非依存的なメカニズムの関与を明らかにするために、COX-2の発現量が異なる３つの大腸癌細胞株を用いて、細胞生存率や細胞周期やアポトーシスに対する選択的COX-2阻害剤のcelecoxibと選択的COX-1阻害剤のSC560の効果を検討した。両方の薬は、癌細胞の細胞周期をG0/G1でブロックし、COX-2発現の有無に関わらず細胞の生存率を低下させた。その効果はCelecoxibの方が SC560より強かった。

細胞増殖を促進する蛋白であるサイクリンA、サイクリンB1、サイクリン依存性キナーゼはcelecoxibによって減少し、細胞周期を阻害する蛋白である p21Waf1 と p27Kip1はcelecoxibによって増加し、これらのメカニズムによってG0/G1ブロックが引き起こされると考えられた。さらに、癌細胞のCOX-2発現の有無に関わらず、celecoxibは癌細胞にアポトーシスを引き起こしたが、 SC560にはそのような作用は見られなかった。

生体内（in vivo）の実験では、COX-2を合成していないHCT-15細胞の移植腫瘍（ヌードマウスに植え付けた細胞）の増殖に対してcelecoxib と SC560は共に増殖を抑えたが、COX-2を持続的に発現しているHT-29細胞の移植腫瘍に対しては増殖抑制効果は認めなかった。celecoxibの抗腫瘍作用は、COX-2と関係のないメカニズムで発揮され、COX-2を高度に発現している細胞に限定されるものでないことを、これらのデータは示唆している。

celecoxib（商品名：セレブレックス）を併用すると抗癌剤の効果を増強する。

Celecoxib with chemotherapy in colorectal cancer.（大腸癌における化学療法とcelecoxib） Oncology (Huntingt) 16(4 Suppl 3):17-21 (2002)

【要約】原発癌や転移性癌の多くにおいてCOX-2の発現が高まっている。COX-2の発現増加は、腫瘍血管新生、より悪性度の高い癌の性質、アポトーシスに対する抵抗性、全身的な免疫抑制などと関連しており、COX-2の発現増強は癌における予後不良とも関連している。したがって、プロスタグランジン合成阻害は癌治療において有益な効果を発揮すると考えられる。非ステロイド性抗炎症剤の日常的な使用が、大腸癌など幾つかの癌の発生を抑制し、癌による死亡を減らすことが知られている。インドメタシンを投与された進行癌患者は、そうでない場合に比べて生存期間が２倍になるという報告がある。

アメリカのFDAはCOX-2選択的阻害剤を関節炎の治療や、家族性大腸腺腫症の癌予防への使用を認可した。動物実験などでは、このようなCOX-2阻害剤は、腫瘍血管の新生を阻害し、癌の転移を抑制し、移植腫瘍の増殖を遅くする効果が認められている。

COX-2阻害剤は抗癌剤と安全かつ有効的に併用できることが、多くの実験結果から示唆されている。種々の種類の癌の予防と治療におけるCOX-2阻害剤の有用性を調べる臨床試験が進行している。

celecoxib（商品名：セレブレックス）はCOX阻害剤のなかで最も強い抗癌活性を持っている。

Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase (COX) inhibitors for growth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines.（celecoxibはCOX-2を発現していない血液腫瘍や上皮性腫瘍の増殖抑制において、COX阻害剤の中で最も強力な活性を示す）Cancer Res 62(7):2029-2033 (2002)

この論文では、COX-2が検出されない癌細胞に対してもcelecoxibが同程度の抗腫瘍活性を示すことを報告している。血液腫瘍（白血病など）と上皮性腫瘍（大腸がんや肺がんなど）に対してcelecoxibはほぼ同等な濃度で増殖抑制効果を示したが、血液腫瘍はCOX-2が検出されなかった。COX-2を発現していない上皮性腫瘍に対してもcelecoxibはCOX-2を発現している癌細胞と同じ濃度で増殖抑制を示した。

celecoxibとrofecoxibはCOX-2阻害作用と抗炎症作用はほぼ同程度であるが、癌細胞に対する増殖抑制活性は異なっていた。celecoxibはより強い増殖抑制活性をしめした。このように、celecoxibの抗腫瘍活性はCOX-2の阻害作用だけでは説明できない。

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CELEBREX （セレブレックス、一般名：Celecoxib）の使用について

●セレブレックスは１カプセルにcelecoxibを100 mg含有するものと200 mg含有するものの２種類があります。病状や体調に応じて１日100 mgから400 mgを１〜２回に分けて服用します。
●空腹時より食事と一緒に服用する方が吸収率が高くなりますので、通常は食後に服用します。
●セレブレックスを服用すると約３時間で血中濃度はピークに達し、約１１時間の半減期で血中から減少していきます。
●セレブレックスは肝臓のチトクロームP450 2C9で代謝されます。したがって、P450 2C9の活性に影響する薬剤はセレブレックスの代謝に影響する可能性があります。Fluconazoleはp450 2C9を阻害するので、セレブレックスの血中濃度を高めます。
●セレブレックスはACE阻害剤、フロセミド、サイアザイド利尿剤の効果を減少させる可能性があります。

セレブレックスの副作用について：

１）COX-1を阻害せずにCOX-2のみを阻害するセレブレックスは今までの鎮痛剤より消化管出血などの副作用の頻度は少ないと考えられていますがゼロではありません。胃潰瘍などの消化管出血の既往、副腎皮質ホルモン剤や抗凝固剤の服用中、別の非ステロイド性抗炎症剤を服用している場合、高齢者、全身状態の悪い人などではセレブレックスで胃潰瘍や消化管出血を起こす可能性が高まります。腹痛・吐き気・黒色便が出現した場合には中止して診察を受けて下さい。

２）セレブレックスを服用して蕁麻疹（皮膚のかゆみや発疹）や喘息様症状などがでる場合は、薬剤に対するアレルギー反応が考えられます。服薬を中止して処方医に連絡してください。薬剤アレルギーは体質によるものであり全ての薬剤について可能性があります。アスピリンや他の非ステロイド性抗炎症剤の服用後に喘息様発作や鼻炎などのアレルギ−症状を起こした既往のある方はセレブレックスの使用は危険です。

３）非ステロイド性抗炎症剤を長期間服用していると腎臓の障害が出現することがあります。腎臓のCOX 阻害により腎臓の血流が低下して利尿作用などの腎臓の働きが障害されることもあります。腎機能障害、心不全、肝機能障害、利尿剤やACE阻害剤（降圧剤）を服用している時、高齢者はセレブレックス服用で腎臓機能の障害が現れる可能性が高くなると考えられています。

４）稀に肝機能障害が現れることがあります。白眼や皮膚が黄色くなる（黄疸）場合、腹痛、倦怠感、吐き気などが出現した場合は、肝臓の障害が疑われますので、服薬を中止して処方医に連絡してください。セレブレックス服用中は定期的な血液検査で肝機能のチェックして下さい。

５）セレブレックス服用によって貧血が起こることが稀にあります。血液凝固能や血小板の数や機能には影響しないと考えられています。

６）体液の貯留や浮腫が生じることがあります。むくみや高血圧や心不全の症状がある場合には注意して使用しなければなりません。

７）アスピリン誘起性の喘息だけでなく、一般的に喘息の既往のある場合には慎重に投与します。

８）妊娠中は服用できません。胎児の動脈管の早期閉鎖を引き起こすことがあります。

９）その他、不快な症状（倦怠感、食欲不振、下痢、など）が出現する場合には、量を減らすか、しばらく中止したあとに症状が改善してから様子をみながら服用を開始して下さい。このような不快な症状が、薬と関係なく起こる可能性もあります（カゼや胃腸炎などの別の病気を併発した可能性もあります）。不明な点があれば処方医に連絡して下さい。

セレブレックスの副作用の頻度は比較的低いのですが、大量あるいは長期の服用、病気の状況、併用薬などによって副作用が出やすくなる場合があります。特に、他に薬を服用している時はその薬の種類を処方医に知らせておいて下さい。

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