【サリドマイドとは】

サリドマイドは1957年、ドイツのグリュネンタール社が催眠薬として開発し、副作用が少なく目覚めも良かったので優れた薬として用いられました。当時本剤の最大の特徴はその安全性でした。動物実験では致死量が決定できないくらい毒性が低いため、その安全性を信じて多くの人が使用し、鎮静剤として妊婦のつわりの薬としても使用されました。しかし、妊娠した動物での安全性試験を行っていなかったため、その強力な 催奇性 （胎児に奇形を引き起こす作用）が見のがされ、妊娠初期の女性が服用した場合に、 アザラシ肢症 という手足のない子供が生まれることが明らかになり、発売中止になりました。
しかし、サリドマイドが ハンセン病 という病気の痛みの特効薬だということがわかり、アメリカでは数年前に再認可されました。さらに、サリドマイドの作用メカニズムの研究において「 血管新生阻害作用 」が明らかになり、がんやエイズや種々の炎症性疾患への治療効果が期待されています。 多発性骨髄腫 に対する効果は臨床試験でもすでに証明されており、他のがんに対する効果も臨床試験が進行中です。多発性骨髄腫以外では、 腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、脳腫瘍、種々の肉腫など で効果が確認されています。
サリドマイドにはがんの 悪液質 （がん細胞が放出する物質によって体力の消耗や食欲不振などが起こる状態）の原因である 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α） の阻害作用があるため、進行がん患者のQOL（生活の質）の改善作用も期待されています。

【日本での使用法】

日本では、サリドマイドはまだ未承認薬なため健康保険を使っての使用はできませんし、発売もされていません。しかし、医師であれば、認可されている外国から輸入して使用することが可能です。
ただし、過去に薬害を起こしている薬であり、当クリニックでの処方に関しては、
１）家族内での薬の管理責任者を決める
２）服用中は妊娠してもさせてもいけない（妊娠可能な女性の場合は、服用中は絶対に妊娠しないような手段がとれるとこを確認。男性が服用の場合はコンドームによる避妊を行う）
３）他人に譲渡しない、不要になった場合には処方医師に返却することを誓約する
という３つの条件を満たす場合にのみ処方することを原則としています。

【服用法】

サリドマイドは、錠剤またはカプセルで投与されます。催眠作用があるため １日１回就寝前 に与薬されます。１日の服用量は、サリドマイドが単独で投与されるのか、他の薬剤と併用して投与されるか、また体の状況がどの程度の服用量に耐えられるかによって決まります。少ない量から始めて副作用の状況を見ながら徐々に服用量を増やしていく方法が安全です。通常は１日当たり100mgから始め、副作用がなれば１〜２週ごとに100 mgづつ増量します。300mg以上の大量を投与される場合もありますが、通常は100〜200 mg／日で有効です。
サリドマイド療法は他の抗がん剤治療や放射線治療や免疫療法と組み合わせて行うことができます。

【サリドマイドを服用してはいけない場合 】

妊娠中の女性や服用中に妊娠する可能性がある女性は絶対にサリドマイドを服用してはいけません 。サリドマイドを妊娠中に服用すると、重い先天性欠損症や死産の原因となります。サリドマイドは男性の精子にも含まれる場合がありますので、 男性もサリドマイド服用中は、避妊を厳重に心掛けなければなりません 。
傷が治る過程でも血管の新生が必要なので、外科手術を受ける予定のある場合や受けた後は服用を中止する必要があります。傷の治りは個人差（年令や治癒力の程度など）があり、手術の程度により異なるので医師の意見を聞いて下さい。

【サリドマイドの副作用】

サリドマイドの最も一般的な副作用は、 眠気、めまい、末梢神経障害、便秘、発疹、白血球減少症 です。副作用が重い場合には、服用量を減らしたり、一時的に服用を中断しなければならない場合もあります。

（１） 眠気・めまい ：催眠作用の程度は個人差があり、少量でも眠気が残ったり起床時にめまいを感じる場合もあれば、通常量では眠くならない人もいます。サリドマイド服用中は、眠気を引き起こす他の薬剤（睡眠薬など）との併用やアルコールの摂取は避けることが望ましく、眠気が問題となるような状況（車の運転など）では注意が必要です。
（２） 末梢神経障害 ：長期服用で多発性神経炎様症状が出現することがあります。始めは手や足がチクチクとかピリピリするような軽い痛みや異常感覚を感じる程度ですが、症状が進むと強いうずきや痛みを感じるようになります。神経障害は不可逆的になるため、症状が現れた場合には減量ないし中止が必要です。
（３） 便秘 ：腸の運動を抑制するため、便秘や腹部膨満感が現れることがあります。下剤の併用により多くは対処できますが、症状が強い場合には、サリドマイドの服用量を減らす必要があります。
（４） 発疹 ：薬剤アレルギーによる薬疹であり、発疹は胴体部分から出始めて手足に広がります。服用後10〜14日後に自然に消失する場合もあり、抗ヒスタミン剤や副腎皮質ホルモン剤が必要な場合もあります。症状が強い場合には服用を中止します。
（５） 白血球減少症 ：サリドマイドの大量あるいは中長期にわたる服用の場合には白血球数の減少を引き起こすことがあります。
（６）その他：以上の他にも、 静脈血栓症、頭痛、吐き気、顔や手足のむくみ、筋肉痛など様々な副作用 が出現する可能性があります。静脈血栓症（静脈炎）は、化学療法、特にアドリアマイシンと併行してサリドマイドを服用する患者に発症する傾向が高いと報告されています。

【シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤との併用】

シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2) は炎症性細胞内に存在してプロスタグランジンを合成する酵素として知られていますが、多くの癌細胞にも存在して、増殖や転移や血管新生を促進する作用が知られています。この酵素を阻害することにより、癌の増殖や転移を防ぐ効果が期待できます。
多くの消炎鎮痛剤にはシクロオキシゲナーゼ阻害作用がありますが、炎症やがんで増加するCOX-2だけでなく、消化管や腎臓や血小板などで生理的な作用をしているCOX-1も阻害するため、がんの治療には使いにくい欠点があります。しかし、COX-2の選択的阻害剤であれば、副作用が少なく抗がん作用が期待できます。
COX-2阻害剤として、米国で セレブレックス という薬が認可されています。この薬は、変形性関節症や慢性関節リウマチのような炎症性疾患と、大腸がんのリスクが高い家族性大腸腺腫症に発がん予防効果を期待して使用されています。消炎鎮痛剤としてよりも、抗癌剤として注目を集めています。
膵癌、大腸癌 のようにCOX-2産生の強い癌の場合、疼痛の除去ばかりでなく、癌を休眠状態(dormant state)に持ち込ませる可能性があります。１日100〜400mgが投与されます。サリドマイドとセレブレックスの併用により、大腸がんなどの進行がんにおいて、鎮痛効果と延命効果が期待されています。
日本での販売は数年先ということですが、サリドマイドと同様に医師であれば米国から輸入して使用することができます。

【サリドマイドの抗腫瘍効果の作用機序】

特徴：
１．複数の抗腫瘍メカニズムを持つ
２。がん細胞の増殖・転移・抗がん剤抵抗性などに関与する転写因子NF-κBの活性を抑制する
３。NF-κB活性を抑制する結果、がん細胞の悪性進展やがん性悪液質に関与する様々な蛋白質の産生を抑える
４．ただし、相違する報告も多く、不明な点がかなり残されている。

血管新生阻害	血管新生を促進する因子の産生および活性の抑制（１）
腫瘍細胞の増殖抑制	腫瘍細胞のアポトーシス（細胞死）感受性の亢進（２） 腫瘍細胞の増殖を促進する因子の抑制（３）
抗腫瘍免疫の刺激	T細胞の刺激、ナチュラルキラー細胞の活性化、リンパ球の抗腫瘍活性の増強（４）
転移能の抑制	接着因子の発現抑制（５）

（１） 腫瘍血管の新生を促進するVascular Endothelial Growth Factor(VEGF,血管内皮増殖因子)、Tumor Necrosis Factor-α（TNF-α,腫瘍壊死因子アルファ）、Interleukin(IL)-8の産生や活性を抑える。シクロオキシゲナーゼ-2の発現を抑えることによって、血管新生を刺激するプロスタグランジンの産生を抑える。

（２） がん細胞のアポトーシスを起こりにくくしている蛋白質（Bcl-2ファミリーの蛋白質など）の細胞内の産生量を減らし、アポトーシス抵抗性を減弱させる。

（３）ある種の固形がんの増殖を促進するIL-6の産生を抑制する。

（４） T細胞受容体を介したT細胞の反応性を高め、T細胞の増殖を刺激し、IL-2とインターフェロン-γの産生を促進する。ナチュラルキラー細胞の数を増加させる。サリドマイドによって腫瘍細胞のアポトーシス感受性が高まるので、リンパ球によるFasやTRAILを介した腫瘍細胞のアポトーシスが起こりやすくなる。（リンパ球はFasやTRAILという受容体を介したメカニズムで腫瘍細胞にアポトーシスを誘導している）

（５） TNF-αの産生を抑えることによって、TNF-αの刺激で血管壁に発現する接着因子のintracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)、vascular-cell adhesion molecule-1 (V-CAM-1)、E-selectinの産生を抑えることによってがん細胞の転移を抑制する。これらの因子は、がん細胞が血管内皮細胞に接着して転移巣を形成する最初のステップにおいて重要な役割を果たしている。

主な参考文献：
●Sleijfer S, Kruit WH, Stoter G., Thalidomide in solid tumours: the resurrection of an old drug.
Europian Journal of Cancer 40:2377-2382 (2004)
●Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Dimopoulos MA, Thalidomide in cancer medicine
Annals of Oncology 15:1151-1160 (2004)
●Ribatti D, Vacca A, Therapeutic renaissance of thalidomide in the treatemnt of hematological malignancies.
Leukemia 19: 1525-1531, (2005)

【固形がんに対するサリドマイドの効果】

サリドマイドは多発性骨髄腫などの幾つかの造血器腫瘍に対しては有効性が証明されています。
しかし、固形がんに対する効果に関しては、まだ議論があります。ここでは、固形がんに対するサリドマイドの効果について解説しています。

現状：

１）サリドマイド単独で腫瘍の縮小効果が得られるのは、カポジ肉腫などごく一部の腫瘍に限られます。ただし、腫瘍の進展を抑える効果、つまりprogression-free survivalを評価のendopointにすると、腎臓がんや肝臓がん、前立腺がん、悪性神経膠腫などで、ある程度の有効性が報告されています。
２）抗がん剤など他の治療との併用で相乗効果が期待できる場合があります。
３）サリドマイドの高用量（400mg/日以上）で有効性が認められる場合もありますが、副作用や費用対効果を考慮すると、低用量（50〜300mg/日）で効果の期待できるがん種や病態の改善（悪液質など）に使用するのが現実的と思われます。
４）一般的には、血管新生の強い腫瘍（腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、カポジ肉腫など）、腫瘍血管の新生を促進するVEGFやbFGFの血中濃度が高い状態、転写因子のNF-κBの活性を阻害することによって抗がん剤感受性を高める効果を期待する場合、悪液質による体重減少などの症状の改善を期待する場合、などでは、サリドマイドの使用を試してみる価値はあると考えられます。

以下の表は、サリドマイドの低用量（50〜300 mg/日程度）で有効性が示されている最近の主な臨床試験の結果をまとめています。