がん組織の低酸素状態を改善すると放射線治療と抗がん剤治療の効果が高まる

【放射線はDNAを切断して細胞を死滅させる】

放射線治療とは、エックス線や電子線やガンマ線などの放射線を用いてがん細胞を死滅させる治療です。
放射線療法は細胞のDNA鎖を切断することで殺細胞作用を発揮します。 細胞の核の中には染色体があり、その中には遺伝子を含むDNAがあります。DNAは生命活動の維持に不可欠なタンパク質を合成するための設計図であり、このDNAが切断させると、細胞を死滅します。
放射線のエネルギーは、DNAを構成している分子同士が結合しているエネルギーより極めて大きいので、放射線が体の中を透過するとき、それが飛んでいった道（飛跡）にある原子から電子をはじき飛ばします。つまり、原子の一番外側の軌道電子をはじき飛ばし、自分の持っている運動エネルギーの一部をこの軌道電子に分け与えるのです。このように原子の軌道電子が原子の外までたたき出されることを電離と言います。

図：放射線がDNAを構成する分子の電子をはじき飛ばす（電離）ことによって、分子間の結合を切断して直接的にDNAを切断する。さらに、放射線は組織の水分子（H2O）を電離してヒドロキシルラジカル（OH・）を発生し、このヒドロキシルラジカルがDNA分子にダメージを与える。

数回から数十回に分けて放射線を細胞にあてると、DNA切断が蓄積し、やがて細胞自身が死んでしまいます。 正常細胞も放射線によるダメージを受けますが、がん細胞と比べて修復力が強いため、がん細胞の方がより多く死滅していきます。

図：がん組織に放射線照射を行うと、放射線の電離作用によってがん細胞の核内のDNA（遺伝子）の切断が起こる。DNA切断が修復不可能の状態まで蓄積すると、がん細胞は死滅する。

【放射線治療の酸素効果】

がん細胞に対する放射線治療の効果は、主に細胞のDNA分子の傷が多く蓄積することによって現れます。 DNA切断に際しては、放射線が直接DNA鎖を切断する直接作用と、 DNA近傍で発生する活性酸素を介してDNA鎖を切断する間接作用の二つが関係していると考えられています。

図：放射線がDNAを構成する分子の電子をはじき飛ばす（電離）ことによって、分子間の結合を切断して直接的にDNAを切断する。さらに、放射線は組織の水分子（H2O）を電離してヒドロキシルラジカル（OH・）を発生し、このヒドロキシルラジカルがDNA分子にダメージを与える。

放射線治療において、腫瘍内の酸素分圧が有意な予後因子であることが知られています。つまり、腫瘍組織内の酸素分圧が高いほど、放射線治療の効果が強くなることが知られています。
低酸素の状態より、酸素分圧が高いほど放射線の生物学的効果が大きくなる現象を「酸素効果」と呼んでいます。 放射線治療の効果はがん組織の酸素分圧に依存することは1950年代から知られています。
酸素増感比（Oxygen Enhancement Ratio；OER）という指標があります。 酸素増感比（OER）は、ある同じ生物学的効果を得るのに高酸素下(hyperoxia)で必要な放射線量に対する低酸素下(hypoxia)での線量の比で定義されます。 酸素が無い場合に比べて、酸素が存在すると殺細胞効果が2〜3倍くらいになると言われています。つまり、OERは2〜3です。（下図）

図：酸素増感比（Oxygen Enhancement Ratio；OER）は、ある同じ生物学的効果を得るのに高酸素下(hyperoxia)で必要な放射線量に対する低酸素下(hypoxia)での線量の比で定義される。左の図で生存率が50%の放射線の用量（Gy）が高酸素下では2Gyで、無酸素の条件で5Gyという結果なので、OERは2.5となる。

酸素効果の起こる原因は、酸素分子は非常に強力な酸化剤であるため、酸素の存在によってラジカル生成量が増加するためです。 酸素分子（O2）は放射線照射によって生じたフリーラジカル（R・）と反応し、修復不可能なペルオキシルラジカル(RO2・)を形成することによって組織の初期損傷を固定化すると考えられています。 そのため、がん組織における酸素分圧が放射線感受性に大きな影響を与えるのです。

図：放射線がDNAを構成する分子の電子をはじき飛ばす（電離）ことによって、直接的にDNAのダメージを引き起こす（①）。さらに、放射線は組織の水分子（H2O）を電離してヒドロキシルラジカル（OH・）を発生し、このヒドロキシルラジカルがDNA分子にダメージを与える（②）。酸化したDNA分子は、酸素が無い条件では還元されて元に戻って修復される（③）。酸素分子（O2）は放射線照射によって生じたフリーラジカル（R・）と反応し、修復不可能なペルオキシルラジカル(RO2・)を形成することによって組織の初期損傷を固定化する（④）。

【低酸素のがん細胞は放射線治療や抗がん剤治療に抵抗性になる】

急速に増大するがん組織の中で、がん細胞は常に低酸素と低栄養による細胞死の危険にさらされています。そこで、低酸素や低栄養による細胞死を起こさないようにするメカニズムとしてがん細胞は低酸素誘導因子-1（HIF-1）活性を高めています。
HIF-1活性が亢進するとグルコースの取込みと解糖系とペントースリン酸経路が亢進し、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化の活性が抑制され、さらに、血管新生が促進され、乳酸の産生が増えると免疫細胞が抑制され、結合組織の分解も促進されて転移や浸潤が起こりやすくなるので、HIF-1活性が高いがんほど予後が悪いと言えます。
低酸素状態に適応したがん細胞は、より浸潤性と転移性を高める事が明らかになっています。 がん細胞はアポトーシスに抵抗性になり、放射線治療や抗がん剤治療に抵抗性になります。 つまり、がん組織における低酸素という微小環境は、がん細胞の悪性度を高め、治療効果を弱めることにつながります。

図：酸素や栄養素が拡散で到達できるのは数百μm程度であるため、血管から１〜２mm離れたがん細胞は高度な低酸素状態になっている。がん組織は血管網が不完全であるため、毛細血管から離れて低酸素に陥っているがん細胞が多く存在する。低酸素のがん細胞では低酸素誘導因子-1（HIF-1）の発現と活性が亢進している。HIF-1の活性亢進はがん細胞の浸潤性・転移能を亢進し、細胞死（アポトーシス）に抵抗性になり、放射線治療や抗がん剤治療に対する感受性が低下する。

前述のように、がん組織の低酸素状態（酸素分圧が低い状態）は、放射線照射による細胞のダメージを弱めます。酸素分圧が高いと、放射線による細胞ダメージが増強します。 酸素分子は放射線による酸化傷害を増強するためです。
抗がん剤の多くも、最終的にがん細胞を死滅するときに活性酸素を利用します。つまり、抗がん剤治療においても、がん組織の酸素分圧を高めることは治療効果を高めることになります。

図：放射線は組織の水分子（H2O）を電離してヒドロキシルラジカル（OH・）を発生し（①）、このヒドロキシルラジカルがDNA分子にダメージを与える（②）。酸化したDNA分子は、酸素が無い条件では還元されて元に戻って修復される（③）。酸素分子（O2）は放射線照射によって生じたフリーラジカル（R・）と反応し、修復不可能なペルオキシルラジカル(RO2・)を形成することによって組織の初期損傷を固定化すると考えられている（④）。抗がん剤の多くはDNAに直接ダメージを与えたり（⑤）、酸素の存在下で活性酸素の産生を増やして（⑥）、DNAに酸化傷害を引き起こす。したがって、がん組織の酸素分圧が高いほど、放射線治療と抗がん剤治療の抗腫瘍効果は高まる。

【がん組織の酸素分圧を高める方法】

がん組織内の酸素分圧の低い場所では、細胞は放射線に対する感受性が低くなり抵抗性となります。 抗がん剤治療に対しても、低酸素のがん細胞は抵抗性になります。
貧血患者は貧血でない患者と比較して放射線治療の効果が低下することも報告されています。
肺がんの治療として酸素吸入を行いながら放射線の照射による治療効果を上げる試みも行われています。
高圧酸素療法直後に放射線治療を行うことにより、治療効果を高めることが報告されています。 医療機関で使われる高圧酸素カプセルでは２気圧～2.8気圧で100％酸素を吸入します。 高圧酸素療法直後には、正常組織は急速に酸素濃度が低下するのに対して、がん組織ではしばらくの間高濃度の酸素が蓄積されることが報告されています。
酸素ナノバブル水の飲用ががん組織の酸素分圧を高めることが報告されています。

【ナノバブルは水中に安定に存在する】

ナノバブル（nanobubble）というのは、直径がナノメートル（nm）レベルの泡（bubbule）のことです。
1nm（ナノメートル）は1mm（ミリメートル）の100万分の１の長さです。1mmの100分の1が1μm（マイクロメートル）で、1μmの1000分の１が1nm（ナノメートル）です。
つまり、1μm以下のナノメートルのレベルの超微細な酸素の泡が充満した水が「酸素ナノバブル水」ということになります。
ナノバブルは，ファインバブルと呼ばれるバブル（泡）の1 種です。 ファインバブルよりも内径の大きいミリバブル（直径がミリメートルのレベル）は水中の細かい泡であり，水中を浮上して破裂します。
ファインバブルの内，ミリバブルより小さい内径100μm（マイクロメートル） 以下のマイクロバブルは，水中を浮上しながら水中に溶解し、収縮して消滅してしまいます。
一方，内径100nm 以下のウルトラファインバブルは、浮上せず水中に安定に存在します。 このようなファインバブルは直径が小さいほど、より安定性が高いことが知られています。

図：直径がミリメートルのレベルの泡は水中を浮上して破裂する。 内径100μm（マイクロメートル） 以下のマイクロバブルは，水中を浮上しながら水中に溶解し、収縮して消滅する。 内径100nm 以下のウルトラファインバブル（ナノバブル）は、浮上せず水中に安定に存在する。（出典：NanotechJapan Bulletin Vol. 8, No. 4, 2015）

日本のシグマテクノロジー社の「マイクロナノバブル発生装置ΣPM-5」は直径2nmの酸素ナノバブルを、200京個/ml（2 x 10¹⁸/ml）の高濃度で作成できます。
nmレベルの泡は通常の光学顕微鏡では見ることができません。そこで、試料冷却機能付きの透過型電子顕微鏡（クライオ電顕）を使用して、この装置で作成された酸素ナノバブルの大きさが解析され、直径が2〜3nmの酸素ナノバブルが、１cc中に200京個存在することが確認されています。 京（けい）は兆の１万倍です。つまり、2〜3nmの酸素ナノバブル（酸素を含んだ超微小な泡）が1cc（1ml）中に1兆個の200万倍も存在することを意味します。

ナノバブル発生装置 ΣPM - 5	a)ナノバブル水(100 倍希釈) 　　　　(b)純水(比較サンプル) ナノバブルの観察例(クライオ電顕で観察した電子顕微鏡像) （出典：NanotechJapan Bulletin Vol. 8, No. 4, 2015）

しかもこのナノバブルは純粋な水と酸素以外は何も含みません。 他のナノバブルは微細な泡を安定化させるために界面活性剤などを使用しています。しかし、この装置では水爆法という特殊な方法で作成しており、水と酸素以外は何も含まないナノバブルが作成されています。
酸素ナノバブル水はナノバブルの大きさが小さいほど安定で、組織内浸透も良いと言えます。 したがって、この「極微小」「高濃度」の酸素ナノバブル水はがん組織の酸素分圧を高める方法として簡便です。

◎がん組織の低酸素を改善する方法として、酸素ナノバブル水の効果が注目されています。詳しくはこちらへ:

シグマテクノロジー社の「マイクロナノバブル発生装置ΣPM-5」で作成した酸素ナノバブル水を、銀座東京クリニックで販売することになりました。
10L（9000円）、20L（15000円）です（代金は消費税、送料込み）。 １日に700ml程度を摂取すると、10Lが約半月分、20Lが約１ヶ月分になります。
ご注文は「ナノバブル水のご注文」のサイトからお願いします。（サイトはこちらをクリック）
ご質問はメール（info@f-gtc.or.jp）か電話（03-5550-3552）でお問い合わせ下さい。

注意：
酸素ナノバブルの効果は人間のがん患者さんを対象にした臨床試験で証明されたものではありませんし、医薬品でもありません。 しかし、「がん組織の低酸素状態を改善する」ことが、がんの治療に極めて有用であることは、多くの基礎研究で明らかになっています。 私が行っている「ミトコンドリアを活性化して活性酸素の産生を高めてがん細胞を自滅させる」という治療法（酸化治療）は、がん組織が低酸素状態では効果が低下します。
がん組織の低酸素状態を改善する方法として高圧酸素療法や酸素吸入のような方法もありますが、より簡便で安全な方法として酸素ナノバブル水に注目しています。水と酸素だけで作られ、他の成分は存在しません。 副作用は全くなく、費用もそれほど高価でないので、試してみる価値はあるという結論で推奨しています。

酸素ナノバブル水は10Lあるいは20Lのビニール容器に入った状態で送られてきます。コックを装着して、コップに移して飲用します（下の写真参照）

シグマテクノロジー社のナノバブル発生装置ΣPM-5:（YouTube）
高圧送液により気液混合を加圧し、水撃法で効率的にマイクロ・ナノバブルを生成しています。（加圧溶解方式+水撃方式）