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サリドマイドの抗腫瘍効果の作用機序

特徴:
1.複数の抗腫瘍メカニズムを持つ
2。がん細胞の増殖・転移・抗がん剤抵抗性などに関与する転写因子NF-κBの活性を抑制する
3。NF-κB活性を抑制する結果、がん細胞の悪性進展やがん性悪液質に関与する様々な蛋白質の産生を抑える
4.ただし、相違する報告も多く、不明な点がかなり残されている。

(1) 血管新生阻害作用
腫瘍血管の新生を促進するVascular Endothelial Growth Factor(VEGF,血管内皮増殖因子)、Tumor Necrosis Factor-α(TNF-α,腫瘍壊死因子アルファ)、Interleukin(IL)-6やIL-8の産
生や活性を抑える。
(2) 腫瘍細胞の増殖抑制
がん細胞のアポトーシスを起こりにくくしている蛋白質(Bcl-2ファミリーの蛋白質など)の
細胞内の産生量を減らし、アポトーシス抵抗性を減弱させる。ある種の固形がんの増殖を促進するIL-6の産生を抑制する。
(3) 抗腫瘍免疫の活性化
T細胞受容体を介したT細胞の反応性を高め、T細胞の増殖を刺激し、IL-2とインターフェロ
ン-γ(IFN-γ)の産生を促進する。ナチュラルキラー細胞の数を増加させる。
サリドマイドによって腫瘍細胞のアポトーシス感受性が高まるので、リンパ球によるFasや
TRAILを介した腫瘍細胞のアポトーシスが起こりやすくなる。(リンパ球はFasやTRAILという受容体を介したメカニズムで腫瘍細胞にアポトーシスを誘導している)
(4) 接着因子の発現抑制、転移能の抑制
TNF-αの産生を抑えることによって、TNF-αの刺激で血管壁に発現する接着因子の
intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)、vascular-cell adhesion molecule-1 (V-CAM-1)、E-selectinの産生を抑えることによってがん細胞の転移を抑制する。
これらの因子は、がん細胞が血管内皮細胞に接着して転移巣を形成する最初のステップにおい
て重要な役割を果たしている。
(5) プロスタグランジンE2の産生抑制
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現を抑えることによって、血管新生を刺激し、がん細
胞の増殖を促進し、免疫を抑制するプロスタグランジンE2の産生を抑える。

主な参考文献:
●Sleijfer S, Kruit WH, Stoter G., Thalidomide in solid tumours: the resurrection of an old drug.
Europian Journal of Cancer 40:2377-2382 (2004)
●Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Dimopoulos MA, Thalidomide in cancer medicine
Annals of Oncology 15:1151-1160 (2004)
●Ribatti D, Vacca A, Therapeutic renaissance of thalidomide in the treatemnt of hematological malignancies.
Leukemia 19: 1525-1531, (2005)

 
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