肝臓がんの再発予防
【肝臓の慢性炎症が肝臓がんの再発を促進する】
わが国では、肝臓がんによる死亡者数は1980年代から急激に増え始め、2000年前後にピークになり（年間死亡数約3万５千人）、現在（2017年）では年間約２万８千人が肝臓がんで亡くなっています。悪性腫瘍の死亡順位の中で肺がん・大腸がん・胃がん・膵臓がんについで第５位です。
肝臓がんの治療後の再発には、治療した肝臓がんがすでに肝臓内や他の臓器に転移していた場合と、肝臓がんが別の場所に新たに発生する場合があります。
日本人の肝臓がんのほとんどはB型かC型肝炎ウイルスの持続感染者で、慢性肝炎・肝硬変を経て肝臓がんに至るという経過をたどっています。肝炎ウイルスによる慢性肝炎や肝硬変になった肝臓は、肝臓全体が発がんしやすい状態になっているため、一つの腫瘍を消滅させても、他の場所に新たに発生するリスクが高いのが特徴です。最初にみつかった肝臓がんを治療したあと、１年以内に約30%が再発し、５年以内に70%以上が再発しています。
肝臓がんの体積倍加時間（doubling time）は１～19ヶ月（平均4～６ヶ月）と報告されています。通常、３ヶ月おきくらいに検査を行い、がんが小さいうちに、局所療法などで除去することが西洋医学の再発予防の基本になります。
さらに、がん細胞のDoubling timeを延ばすことができる治療法は再発予防に有効です。
肝臓の発がんを促進する最大の要因は、炎症の持続によって活性酸素の害（酸化ストレス）が増えることと、細胞死に伴って細胞の増殖活性が促進されるからです。
ウイルスを排除できなくても、肝臓の炎症を抑え、肝細胞の壊死と炎症の程度を反映するGOTやGPTを低い状態に維持することにより、肝がんの発生率を有意に低下できることが示されています。
図：肝炎ウイルスが感染すると炎症が起こり、一部の肝細胞が死滅する（①）。リンパ球やクッパー細胞などの免疫細胞や炎症細胞が肝臓に浸潤し、慢性炎症が起こり慢性肝炎となる（②）。慢性炎症によって活性酸素やフリーラジカルの産生が増え、線維化が亢進して肝硬変になり、さらに肝臓がんの発生と肝機能低下が起こる（③）。慢性炎症による活性酸素やフリーラジカルは遺伝子変異を引き起こし、遺伝子変異が蓄積することによってがん細胞が発生する（④）。
【ウイルス駆除や抗炎症作用が再発率を低下する】
肝臓がん切除後に抗がん剤治療などの補助療法を行っても、再発率や生存期間を良くする効果は得られていません。切除手術後に抗がん剤のUFTを投与した臨床試験では、生存率をむしろ下げる結果が得られています。
肝臓内の炎症を抑えて肝臓がんの発生を抑制する治療法として、抗炎症作用のあるグリチルリチン製剤や、ウイルスを駆除するインターフェロンや抗ウイルス薬が検討されています。
グリチルリチンは漢方で使う甘草（かんぞう）に含まれる成分で、慢性肝炎や肝硬変における肝機能改善効果が認められています。長期間に渡って頻回に注射をしなければならない煩わしさがありますが、C型慢性肝炎患者の肝臓がんの発生率を低下させる効果が臨床試験で報告されています。 C型慢性肝炎の場合は、ウイルスを駆除する目的でインターフェロン単独投与や抗ウイルス薬との併用療法が行われ、肝臓がんの発生率を低下させ、生存率を高める効果が報告されています。しかし、ウイルスが駆除できない場合も多く、その場合は再発予防効果は期待できません。また、貧血などの副作用のために治療が継続できない場合もあります。
【養子免疫療法は肝臓がんの再発率を低下する】
自分の血液からリンパ球を取り出して培養液の中で活性化してから体内に戻す養子免疫療法（活性化自己リンパ球療法）が、肝臓がんの治療後の再発率を低下させることがランダム化比較対象試験で明らかになっています。 2000年のランセット誌に報告された論文では、肝臓がんの術後に養子免疫療法を半年間に６回受けた76名の５年後における再発しなかった率（無再発率）は38%に対して、投与を受けなかった74名の対象群では５年後の無再発率は22%でした。活性化リンパ球ががん細胞を攻撃して再発を抑えると考えられています。
【漢方薬は炎症や酸化ストレスを軽減する】
肝臓がんの発生予防効果という観点から、漢方薬の効果や作用機序を検討した報告は多くあります。漢方薬は複数の薬草を組み合わせて、熱湯で煎じた液を服用します。煎じ薬をインスタントコーヒーのように粉末にしたエキス顆粒製剤もあります。
山梨大学医学部第一外科のグループは、十全大補湯(TJ-48)が肝臓がん手術後の再発を予防する効果を報告しています。この報告では、外科治療を受けた48例について、十全大補湯（TJ-48）を外科治療の1ヶ月後から投与した10例と、対象群（TJ-48非投与）38例とに分けて検討しました。
平均追跡期間25.8ヶ月の間に、肝臓がんの再発は対象群が38例中26例（68.4%）、TJ-48投与群が10例中4例（40%）でした。再発がみつかるまでの平均期間は、対象群が24ヶ月であったのに対して、TH-48投与群は49ヶ月でした。
十全大補湯（じゅうぜんたいほとう）は、人参・黄耆・茯苓・蒼朮・当帰・芍薬・川きゅう・地黄・桂皮・甘草の１０種類の生薬から作られます。動物実験などで抗酸化作用、免疫増強作用、発がん抑制作用や抗がん作用が報告されています。
十全大補湯による肝臓がん再発予防効果の理由として、肝臓に存在するクッパー細胞（マクロファージの一種）や好中球の活性化を抑え、炎症性サイトカインや活性酸素の産生を抑える効果を指摘しています。さらに、がん細胞を殺す作用があるNatural Killer T細胞（NKT細胞）を活性化する効果も報告されているため、抗炎症作用や抗酸化作用や抗腫瘍作用などの複数の作用メカニズムが関与している可能性が指摘されています。
この報告はエキス顆粒製剤を用いた報告ですが、抗炎症作用や抗酸化作用を強化し、体質や症状に応じて作成した煎じ薬を服用すれば、もっと効果があがる可能性があります。
しかし、かつて肝硬変患者のがん発生を抑える効果が報告された小柴胡湯（しょうさいことう）は、間質性肺炎の副作用の危険があるため、現在で肝硬変や肝臓がん患者への使用は禁止されています。インターフェロンとの併用も禁忌です。十全大補湯も稀に肝機能障害など重篤な副作用が起こることが報告されていますので、漢方薬は専門家の指導の元に使用することが大切です。
【コーヒーの摂取量が多いと肝臓がんの発生率が低下する】
コーヒーを飲んでいる人は肝臓がんの死亡率が低いという疫学的研究結果が、日本やヨーロッパの研究グループから報告されています。コーヒー摂取と肝臓がん発症リスクとの関連について検討した10件の研究（肝臓がん患者2,260例）のメタ解析を行った結果も報告されています。メタ解析とは過去に行われた臨床試験や疫学的研究の中から信頼できるものを全て選び、統計的に総合評価を行うことによって、その治療法の有効性を評価する方法です。
ヨーロッパと日本で行われた症例対照研究 6 件（肝臓がん1,551例）と日本で行われたコホート研究 4 件（肝臓がん709例）の結果を統計的に解析すると，コーヒーを飲まない群と比べて摂取群では肝臓がん発症リスクが全体で41％低下していました。
コーヒーの摂取量別の肝臓がんリスクの低下は，少量～中等量飲用群が30％，大量飲用群が55％でした。また，1 日のコーヒー摂取が 1 杯増えることにより全体で23％のリスク低下が認められました。 この結果はコーヒーの肝機能への好ましい効果を示唆するものですが，肝疾患のある人はコーヒーの摂取を控える可能性や、negative dataは発表されない傾向にあるという出版バイアスも考えられますので、前向きの比較対照試験で効果が証明されるまではまだ最終結論は出せないかもしれません。
しかし、１日２～３杯程度のコーヒーで肝臓がんの発生リスクが半分くらいになるという報告は魅力的です。 動物実験でもコーヒーには大腸がんや肝臓がんの発生を抑える効果が報告されています。発がん予防効果のメカニズムとして、コーヒーに多く含まれるクロロゲン酸などのポリフェノール類やメラノイジンによる抗酸化作用が指摘されています。 野菜や果物から抗酸化物質を多く摂取していると一般的に考えられていますが、米国人は他の食品よりもコーヒーから抗酸化物質を多く摂取しているという報告もあります。肝臓がんの発生や再発予防において抗酸化作用は重要なので、抗酸化作用の強い成分を豊富に含むコーヒーが有効なのかもしれません。ただし、砂糖の過剰な摂取はがんを促進するという報告もありますので、砂糖は控えめの方が良いと思います。 （Bravi F, et al. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Hepatology 2007 46: 430-435.)
【カロテノイドの再発予防効果】
複合カロテノイド（リコピン、αカロテン、βカロテンなどの混合物）のサプリメントに加え、βクリプトキサンチン高含有の温州みかんの果汁ジュースを摂取すると、肝硬変患者の肝臓がんの発症率を低下させるという報告が、京都府立医科大学生化学部の西野教授らから発表されています。
しかし、カロテノイドなどの抗酸化性ビタミンを使用した今までの大規模臨床試験の結果では、特定の脂溶性ビタミンの過剰摂取は問題点が多いので、現時点では、複合カロテノイドのサプリメントを肝臓がんの予防のために使用するのは勧められません。サプリメントに頼らずに、緑黄色野菜や果物の豊富な食生活の方が無難かもしれません。
【C型慢性肝炎患者は鉄の取り過ぎに注意】
C型慢性肝炎や肝硬変の患者さんの肝臓には鉄が過剰に蓄積していることが明らかになっています。鉄はフリーラジカルや活性酸素の産生を促進し、肝臓の炎症を悪化させます。肝臓の炎症が悪化すると、正常の肝細胞が死んで肝機能が低下し、がんの発生も促進されます。
そこで、C型慢性肝炎の患者さんには、鉄の摂取量を制限した食事療法が行われており、その有効性が確かめられています。すなわち、鉄分の少ない食事をすることによって肝機能の数値が改善することが多くの研究で確かめられています。
肝臓に蓄積した鉄を減らすために、１回に200～400mlの血液を抜く瀉血治療がC型慢性肝炎の治療として有効であることも認められています。瀉血すると、ヘモグロビンの形で多量の鉄を内部にもつ赤血球を体外に排出させ、肝臓に蓄積した鉄を減らすことができるからです。
C型肝炎患者では鉄の取り過ぎが病気を悪化させるということに関連して、肝炎患者におけるサプリメントの摂取が問題になっています。というのは、C型慢性肝炎では、１日の鉄の摂取を6mg以下に制限すると肝臓の炎症が軽減することが確かめられているのですが、健康食品やサプリメントの中には、かなり多くの鉄が含まれている製品があって、過剰な鉄摂取によって肝炎悪化の原因になっていることがあるからです。
たとえば、肝疾患の患者さんがよく服用しているクロレラ、ウコン、青汁の原料として知られるケールには鉄が多く含まれており、これらの健康食品の摂取によって肝炎が悪化している例も報告されるようになりました。従来、肝臓に良いとされてきたシジミや豆、肉や魚も、鉄が多く含まれるので、あまり取りすぎるのは良くないという意見もあります。
従来から、肝臓疾患の場合は、高蛋白、高カロリーの栄養素の高い食事が推奨されているのですが、鉄の取り過ぎだけは避けた方が良いようです。
病院にいっても肝機能の数値が良くならないからと、健康食品を頼みにする患者さんも多くいますが、肝臓に良いと信じて選んで買っている健康食品が肝炎を悪化させている可能性もあるのです。サプリメントや健康食品の多くは、鉄の含量を表示したものは少ないので、肝炎の方は、鉄の含量が不明な健康食品やサプリメントは利用しない方が無難です。
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