サリドマイドの抗がん作用

催眠薬のサリドマイドは、約50年前に四肢欠損の奇形児の誕生を引き起こす「サリドマイド事件」を起こしたため販売中止になっていました。しかし、サリドマイドには炎症やがんに伴って起こる血管新生（新たに血管が増生すること）をブロックするという「血管新生阻害作用」や、がん性悪液質を引き起こす腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）の産生を抑える作用が発見されました。これらの薬理作用がサリドマイドの催奇形性と関連しているのですが、炎症性疾患やがんの治療における有効性が指摘されています。
特に多発性骨髄腫に対しては有効性が証明されており、日本でも2008年10月に多発性骨髄腫の治療薬としてサリドマイドは認可されています。
他の腫瘍に対する効果は限定的ですが、腫瘍血管の新生を阻害する作用は、がん細胞を直接殺す抗がん剤に比べて副作用が少なく、進行がんの代替医療の一つとして使用されています。また、がん性悪液質を改善する効果は複数の臨床試験で示されており、進行がんや末期がんにおける生活の質（QOL）の改善や延命に効果が期待されています。

【サリドマイドとは】

サリドマイドは1957年、ドイツのグリュネンタール社が催眠薬として開発し、副作用が少なく目覚めも良かったので優れた薬として用いられました。当時本剤の最大の特徴はその安全性でした。動物実験では致死量が決定できないくらい毒性が低いため、その安全性を信じて多くの人が使用し、鎮静剤として妊婦のつわりの薬としても使用されました。しかし、妊娠した動物での安全性試験を行っていなかったため、その強力な催奇性（胎児に奇形を引き起こす作用）が見のがされ、妊娠初期の女性が服用した場合に、アザラシ肢症という手足のない子供が生まれることが明らかになり、発売中止になりました。
しかし、サリドマイドがハンセン病という病気の痛みの特効薬だということがわかり、アメリカなどで再認可されました。さらに、サリドマイドの作用メカニズムの研究において「血管新生阻害作用」が明らかになり、がんやエイズや種々の炎症性疾患への治療効果が期待されています。多発性骨髄腫に対する効果は臨床試験で証明されており、日本でも多発性骨髄腫の治療薬として認可されています。
多発性骨髄腫以外では、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、脳腫瘍、種々の肉腫などで効果が示唆されていますが、有効性についてはまだ議論があります。
サリドマイドにはがんの悪液質（がん細胞が放出する物質によって体力の消耗や食欲不振などが起こる状態）の原因である腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の阻害作用があるため、進行がん患者のQOL（生活の質）の改善作用も期待されています。

【日本での使用法】

日本ではサリドマイドは多発性骨髄腫にしか使用は認められていません。他のがんの治療に用いる場合は、認可されている外国から医師が個人輸入したサリドマイドを処方薬として使用しています。
ただし、過去に薬害を起こしている薬であり、当クリニックでの処方に関しては、
１）家族内での薬の管理責任者を決める
２）服用中は妊娠してもさせてもいけない（妊娠可能な女性の場合は、服用中は絶対に妊娠しないような手段がとれるとこを確認。男性が服用の場合はコンドームによる避妊を行う）
３）他人に譲渡しない、不要になった場合には処方医師に返却することを誓約する
という３つの条件を同意した場合にのみ処方することを原則としています。

【服用法】

サリドマイドは、錠剤またはカプセルで投与されます。催眠作用があるため１日１回就寝前に与薬されます。１日の服用量は、サリドマイドが単独で投与されるのか、他の薬剤と併用して投与されるか、また体の状況がどの程度の服用量に耐えられるかによって決まります。少ない量から始めて副作用の状況を見ながら服用量を増やしていく方法が安全です。通常は１日当たり100mgから始め、副作用がなれば１～２週後に200 mgに増量します。１日200mgで副作用が強く出るときには100～150mgに減らします。１日100mgでも副作用が強い場合には１日50mgに減量します。300mg以上の大量を投与される場合もありますが、通常は100～200 mg／日で有効です。
サリドマイド療法は他の抗がん剤治療や放射線治療や免疫療法と組み合わせて行うことができますが、抗がん剤治療との併用では副作用に対する注意が必要ですので、医師の十分な管理のもとに使用します。

【サリドマイドを服用してはいけない場合】

妊娠中の女性や服用中に妊娠する可能性がある女性は絶対にサリドマイドを服用してはいけません。サリドマイドを妊娠中に服用すると、重い先天性欠損症や死産の原因となります。サリドマイドは男性の精子にも含まれる場合がありますので、男性もサリドマイド服用中は、避妊を厳重に心掛けなければなりません。
傷が治る過程でも血管の新生が必要なので、外科手術を受ける予定のある場合や受けた後は服用を中止する必要があります。傷の治りは個人差（年令や治癒力の程度など）があり、手術の程度により異なるので医師の意見を聞いて下さい。

【サリドマイドの副作用】

サリドマイドの最も一般的な副作用は、眠気、めまい、末梢神経障害、便秘、発疹、白血球減少症です。副作用が重い場合には、服用量を減らしたり、一時的に服用を中断しなければならない場合もあります。

（１）眠気・めまい：催眠作用の程度は個人差があり、少量でも眠気が残ったり起床時にめまいを感じる場合もあれば、通常量では眠くならない人もいます。サリドマイド服用中は、眠気を引き起こす他の薬剤（睡眠薬など）との併用やアルコールの摂取は避けることが望ましく、眠気が問題となるような状況（車の運転など）では注意が必要です。
（２）末梢神経障害：長期服用で多発性神経炎様症状が出現することがあります。始めは手や足がチクチクとかピリピリするような軽い痛みや異常感覚を感じる程度ですが、症状が進むと強いうずきや痛みを感じるようになります。神経障害は不可逆的になるため、症状が現れた場合には減量ないし中止が必要です。
（３）便秘：腸の運動を抑制するため、便秘や腹部膨満感が現れることがあります。下剤の併用により多くは対処できますが、症状が強い場合には、サリドマイドの服用量を減らす必要があります。
（４）発疹：薬剤アレルギーによる薬疹であり、発疹は胴体部分から出始めて手足に広がります。服用後10～14日後に自然に消失する場合もあり、抗ヒスタミン剤や副腎皮質ホルモン剤が必要な場合もあります。症状が強い場合には服用を中止します。
（５）白血球減少症：サリドマイドの大量あるいは中長期にわたる服用の場合には白血球数の減少を引き起こすことがあります。
（６）その他：以上の他にも、静脈血栓症、頭痛、吐き気、顔や手足のむくみ、筋肉痛など様々な副作用が出現する可能性があります。静脈血栓症（静脈炎）は、抗がん剤治療やステロイドと併用してサリドマイドを服用する患者に発症する傾向が高いと報告されています。

【シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤との併用】

シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2) は炎症性細胞内に存在してプロスタグランジンを合成する酵素として知られていますが、多くの癌細胞にも存在して、増殖や転移や血管新生を促進する作用が知られています。この酵素を阻害することにより、癌の増殖や転移を防ぐ効果が期待できます。
多くの消炎鎮痛剤にはシクロオキシゲナーゼ阻害作用がありますが、炎症やがんで増加するCOX-2だけでなく、消化管や腎臓や血小板などで生理的な作用をしているCOX-1も阻害するため、がんの治療には使いにくい欠点があります。しかし、COX-2の選択的阻害剤であれば、副作用が少なく抗がん作用が期待できます。
COX-2阻害剤として、米国でセレブレックスという薬が認可されています（日本ではセレコックスの製品名で販売されています）。この薬は、変形性関節症や慢性関節リウマチのような炎症性疾患と、大腸がんのリスクが高い家族性大腸腺腫症に発がん予防効果を期待して使用されています。消炎鎮痛剤としてよりも、抗癌剤として注目を集めています。
膵癌、大腸癌のようにCOX-2産生の強い癌の場合、疼痛の除去ばかりでなく、癌を休眠状態(dormant state)に持ち込ませる可能性があります。１日100～400mgが投与されます。サリドマイドとセレブレックスの併用により、大腸がんなどの進行がんにおいて、鎮痛効果と延命効果が期待されています。
日本では平成19年にセレコックスという商品名で販売されるようになりました。関節リュウマチや変形性関節症があれば、保険適用で処方されますが、がん治療の目的では保険適用されません。

サリドマイドをめぐる諸問題に関する詳細はこちらへ：

サリドマイドの作用メカニズムについての解説はこちらへ：

サリドマイドが有効な固形がんについてはこちらへ：